Ξεκίνησε την καριέρα του στις ακαδημίες του Άγιαξ, όπου έκανε το ντεμπούτο του το 1982, αντικαθιστώντας τον Γιόχαν Κρόιφ. Στα πέντε χρόνια που φόρεσε τη φανέλα του «Αίαντα», σημείωσε 128 γκολ σε 133 παιχνίδια, κατακτώντας τρία πρωταθλήματα και το Κύπελλο Κυπελλούχων. Το 1987 μεταγράφηκε στη Μίλαν, όπου, μαζί με τους Ρουντ Χούλιτ και Φρανκ Ράικαρντ, δημιούργησε την πιο διάσημη ολλανδική τριάδα στην ιστορία του συλλόγου.
Με τη Μίλαν κατέκτησε τρία πρωταθλήματα Ιταλίας, δύο Κύπελλα Πρωταθλητριών και αναδείχθηκε τρεις φορές κορυφαίος παίκτης της Ευρώπης (Χρυσή Μπάλα: 1988, 1989, 1992). Όμως, η στιγμή που του έδωσε μυθική υπόσταση ήρθε στο Euro 1988, όταν με τη φανέλα της Εθνικής Ολλανδίας σημείωσε το πιο διάσημο γκολ της καριέρας του, εκείνο το απίθανο βολέ στον τελικό απέναντι στη Σοβιετική Ένωση, χαρίζοντας στην Ολλανδία το μοναδικό της μεγάλο τρόπαιο.
Παρά τους σοβαρούς τραυματισμούς στον αστράγαλό του που τον ανάγκασαν να αποσυρθεί μόλις στα 31 του, ο φαν Μπάστεν άφησε σπουδαία παρακαταθήκη. Ο Αρίγκο Σάκι τον αποκάλεσε «τον πιο ολοκληρωμένο επιθετικό που υπήρξε ποτέ».
Κομψός σαν χορευτής, ψυχρός σαν εκτελεστής, ο Μάρκο φαν Μπάστεν δεν υπήρξε απλώς ποδοσφαιριστής. Υπήρξε ένας καλλιτέχνης του γηπέδου, ένας ποιητής με ποδοσφαιρικά παπούτσια.
